In:
Angewandte Chemie, Wiley, Vol. 129, No. 43 ( 2017-10-16), p. 13415-13419
Abstract:
Ein chemisch‐genetischer Ansatz zur kovalenten Adressierung einer einzigartigen lipophilen Bindetasche (LP) in der Mitogen‐aktivierten Proteinkinase p38α, deren physiologische Funktion bis heute nicht völlig verstanden ist, wird vorgestellt. Basierend auf einer Reihe von Kokristallstrukturen wurde eine fokussierte Substanzbibliothek von 2‐Arylchinazolinen entwickelt, die mit Elektrophilen versehen wurden, um p38α‐Mutanten mit artifiziell eingeführten Cysteinen zu generieren. Aufeinander abgestimmte Protein‐Liganden‐Paare wurden über MS‐Analysen identifiziert und mittels MS/MS‐basierten sowie kristallographischen Studien validiert. Einige der kovalenten Liganden, die aus diesem Ansatz hervorgingen, zeigten eine hervorragende Selektivität für jeweils eine einzelne p38α‐Mutante und können zukünftig als Sondenmoleküle zur Aufklärung der LP‐Funktion im Rahmen pharmakologischer Perturbationsexperimente in zellulären Systemen Anwendung finden.
Type of Medium:
Online Resource
ISSN:
0044-8249
,
1521-3757
DOI:
10.1002/ange.v129.43
DOI:
10.1002/ange.201706345
Language:
English
Publisher:
Wiley
Publication Date:
2017
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505868-5
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