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  • 1
    In: Wildlife Monographs, Wiley, Vol. 202, No. 1 ( 2019-07), p. 1-63
    Abstract: El comportamiento del venado cola blanca ( Odocoileus virginianus ) dependiente de la densidad apoya la aplicación de la teoría y manejo en Norte América, sin embargo, la potencia o la frecuencia de este fenómeno varía a través de la distribución geográfica de la especie. El efecto de los ambientes variables y la calidad pobre del hábitat sobre el comportamiento dependiente de la densidad en las poblaciones de ungulados ha sido reconocido alrededor del mundo incluyendo las poblaciones de venado cola blanca en el Sur de Texas en Estados Unidos. A pesar de la importancia de entender los mecanismos que influencian la dependencia de la densidad, los investigadores se han concentrado en la demografía y las implicaciones morfológicas de la densidad de venados. La investigación no se ha enfocado a establecer enlaces entre la dinámica de la vegetación, nutrición, y la dinámica de los venados. El objetivo de estos estudios conducidos de 2004 a 2012 fue determinar la intensidad de la relación entre la densidad de venados y la composición de la vegetación, y la nutrición de los venados (con y sin suplementación) en ambientes semiáridos con un coeficiente de variación en la precipitación anual de más de 30%. El estudio se estableció en dos sitios en la zona de matorral espinoso en Dimmit County, Texas, en Estados Unidos. Durante 2003 se construyeron 6 potreros de 81 ha con malla para venados de 2.4 m de altura en cada sitio (repetición). El diseño experimental incluyó 2 tratamientos de nutrición y 3 densidades de venados en un arreglo factorial considerando sitios como bloques. La abundancia aproximada para las densidades baja, media, y alta en los potreros fueron 10 venados (equivalente a 13 venados/km 2 ), 25 venados (31 venado/km 2 ), y 40 venados (50 venados/km 2 ), respectivamente. En cada sitio se tuvieron 2 potreros para cada densidad, y la suplementación de alimento peletizado de alta calidad se ofreció ad libitum en uno de los potreros de cada densidad con el propósito de mejorar nutrición; mientras que en el otro potrero en cada densidad los venados solamente tuvieron acceso a la nutrición natural que provee la vegetación. En cada potrero se realizaron censos con cámaras fotográficas para estimar la densidad de venados y se removieron o agregaron venados de acuerdo a la densidad aproximada correspondiente a cada tratamiento. Para la identificación individual de los venados se mantuvo más del 50% de la población con aretes numerados. Adicionalmente, se mantuvo una relación de sexos de animales adultos de 1:1–1:1.5 (machos:hembras) y una mezcla de animales jóvenes y adultos en cada potrero. Las estimaciones anuales de densidad por tratamiento (potrero) para el análisis de los efectos de tratamiento se realizaron mediante la reconstrucción validada por la comparación con el número conocido de venados machos adultos. En este estudio se evaluaron los efectos de la densidad de venados sobre la composición de la dieta y la velocidad de consumo en venadas mansas (criadas artificialmente para incrementar mansedumbre) que se liberaron en los tratamientos de baja y alta densidad sin suplementación en los dos sitios de estudio (cuatro potreros en total) por un período de 5 años entre junio de 2009 y mayo de 2011. Los muestreos se realizaron utilizando la técnica de conteo de mordidas con 2–3 venadas mansas durante periodos cortos de forrajeo en las 4 estaciones del año. La proporción de arbustos, hierbas, frutos, cactáceas, y arbustos de porte bajo en las dietas de los venados fue similar ( P   〉  0.57) entre los tratamientos de densidad de venados. El porcentaje de zacates en las dietas de los venados fue más alto ( P  = 0.05) en el tratamiento de densidad alta de venados, sin embargo, solamente constituyó el 1.3 ± 0.3% (SE) de la dieta. La proteína digestible y la energía metabolizable fueron similares ( P   〉  0.31) entre los tratamientos de densidad. Similarmente, no existió diferencia ( P   〉  0.45) entre las densidades de venados en la velocidad de consumo (número de mordidas), tamaño de la mordida, y consumo de materia seca. A diferencia de la densidad de venados la sequía tuvo un efecto dramático ( P  ≤ 0.10) en el forrajeo de las venadas. Bajo condiciones de sequía, la proporción de arbustos y flores se incrementó en las dietas de los venados mientras que el porcentaje de hierbas declinó. La proteína digestible fue 31%, 53%, y 54% más alta ( P  = 0.06) durante el otoño, invierno, y primavera, respectivamente, cuando no hubo sequía en comparación con los valores durante la sequía. En el caso de los tratamientos de suplementación se analizaron las mismas variables respuesta descritas anteriormente entre abril de 2007 y febrero de 2009, por un período de 3 años una vez establecidas las densidades de venados en los tratamientos. Adicionalmente se estimó la proporción de suplemento en las dietas de los venados. Se evaluaron los dos tratamientos de densidad baja de venados con y sin suplementación en los dos sitios de estudio (4 potreros en total). Nuevamente, se utilizó la técnica de conteo de mordidas con las venadas mansas de cada uno de los tratamientos. La proporción de suplemento peletizado en la dieta de las venadas mansas y el resto de los venados se estimó utilizando la relación de isotopos estables de carbono. En promedio de estaciones y tratamientos de nutrición los arbustos constituyeron la mayor parte de las dietas de los venados (44%), posteriormente los frutos (26%), y las hierbas con (15%). El mejoramiento de la nutrición mediante la suplementación afectó la proporción de frutos, cactáceas, y flores en la dieta, sin embargo, el efecto y su magnitud variaron con la época del año. En el tratamiento sin suplementación los venados tendieron a consumir más frutos. No se detectó diferencia ( P  = 0.15) en la proporción de arbustos las dietas de los venados con y sin suplementación, sin embargo, los venados con suplementación consumieron de 7–24% más arbustos en 5 de los 8 estaciones del año analizadas. La proteína digestible en la dieta fue más alta ( P  = 0.03) en los venados con suplementación comparado con los sin suplementación. El efecto de la suplementación sobre la energía metabolizarle en las dietas varió por estación y fue más alta ( P   〈  0.04) para los venados con suplementación durante el verano y otoño de 2007 y el invierno de 2008. En el tratamiento con suplementación, el suplemento promedió 47–80% de la dieta de las venadas mansas. En el resto de los venados en todos los tratamientos de densidad con suplementación, 97% ( n  = 128 venados) consumieron suplemento durante el otoño, en estos venados el consumo de suplemento en promedio de tratamientos de densidad, sitios de estudio, y años fue de más de 70% independientemente del sexo y grupos por edad. En este estudio también se determinó el efecto de la suplementación sobre la reducción de hierbas y arbustos preferidos por los venados y un incremento en las plantas menos preferidas. Se colectó información de 20 transectos permanentes de 50 m de longitud en cada uno de los 12 potreros del estudio. El porcentaje de cobertura aérea de las hierbas preferidas fue similar ( P  = 0.13) entre los tratamientos de densidad de venados en promedio de los tratamientos de suplementación y años de muestreo (densidad baja; x = 8%, SE rango 6–10, densidad media; 5%, 4–6, densidad alta; 4%, 3–5; los rangos de SE se presentan debido los SE's asociados con los datos transformados convertidos a promedios reales son asimétricos). La cobertura aérea de hierbas en promedio de las densidades de venado, fue similar entre los tratamientos con y sin suplementación en 2004, sin embargo para 2012 el promedio fue de 20 ± 17–23% en los tratamientos con suplementación comparado con 10 ± 8–13% para los tratamientos sin suplementación ( P  = 0.107). La cobertura aérea de otras hierbas, arbustos preferidos, otros arbustos y zacates además del Shannon's index, uniformidad, y riqueza de especies fueron similares ( P   〉  0.10) entre las densidades de venado en promedio de los tratamientos de suplementación y años de muestreo. Otras variables respuesta evaluadas de 2004 a 2012 incluyeron la relación cervato:venada adulta, el índice de crecimiento en cervatos y venados de un año de edad, la sobrevivencia de los venados entre 6–14 meses y en adultos de más de 14 meses de edad. Adicionalmente de 2004 a 2012 se evaluaron la masa corporal de adultos y el índice de crecimiento de la población (lambda aparente, λ APP ) para determinar los efectos de la densidad de venados y la suplementación. La relación cervato venada adulta declinó ( P  = 0.04) conforme la densidad de venados se incrementó de baja‐media a alta en los tratamientos sin suplementación, sin embargo, no se detectó ( P  = 0.48) un efecto entre densidades en los tratamientos con suplementación, sin embargo, comparado con los tratamientos sin suplementación, los tratamientos con suplementación la relación cervato:venada adulta se incrementó 0.15 ± 0.12 cervatos:venada adultaen los tratamientos de densidad baja‐media de venados y 0.44 ± 0.17 cervatos:venada adulta en la densidad alta. En los tratamientos sin suplementación la densidad no afectó ( P   〉  0.17) el índice de crecimiento de los cervatos, sin embargo, en los tratamientos con suplementación el índice de crecimiento incremento 0.03 ± 0.01 kg/dia ( P   〈  0.01), comparado con los tratamientos sin suplementación. La densidad de venados no afectó ( P   〉  0.71 el índice de crecimiento de los venados de un año de edad, sin embargo, el índice de crecimiento para venados machos se incrementó en algunos años en los tratamientos con suplementación. El peso de los venados adultos machos ( P   〈  0.01) y hembras ( P  = 0.10) en los tratamientos sin suplementación declinó conforme la densidad de venados incrementó. La suplementación incremento el peso corporal de los venados machos, sin embargo, el peso de las hembras fue similar en los tratamientos con y sin suplementación. La densidad de venados no afectó la sobrevivencia de venados adultos en los tratamientos con ( P  = 0.59) y sin ( P  = 0.94) suplementación. La sobrevivencia más alta ( P  = 0.04) de venadas se obtuvo en los tratamientos de densidad media sin suplementación y fue similar a los tratamientos de densidades baja y alta. La suplementación incremento la sobrevivencia de las venadas ( P   〈  0.01) y marginalmente la de los venados machos ( P   〈  0.01). La densidad de venados no afectó ( P   〉  0.35) la sobrevivencia de cervatos de 6–14 meses de edad en los tratamientos con y sin suplementación, sin embargo, la sobrevivencia fue más alta ( P  = 0.04) en los tratamientos con suplementación. El índice de crecimiento de la población declinó ( P  = 0.06) con el incremento en la densidad de venados en los tratamientos sin suplementación pero no tuvo efecto ( P  = 0.55) en los tratamientos con suplementación. La suplementación resultó en un incremento del 0.32 en λ APP por 0.32. Las densidades de venados en los tratamientos sin suplementación tuvieron solamente un efecto mínimo en la composición de la dieta de los venados, consumo de nutrimentos y las comunidades vegetales. Sin embargo, se encontraron efectos dependientes de la densidad en la relación cervato:venadas adultas, peso corporal de los venados adultos, y el índice de crecimiento de la población. En un estudio posterior, los ámbitos hogareños de los venados en los potreros experimentales declinaron conforme la densidad incrementó y se considera la hipótesis de que la calidad del hábitat varió entre los ámbitos hogareños y contribuyó a las respuestas dependientes de la densidad. La precipitación variable tuvo la mayor influencia en las dietas de los venados, la composición de la vegetación, y los parámetros de la población comparado con las densidades de población de los venados. Adicionalmente, la resistencia al forrajeo y la baja calidad del forraje de la vegetación de matorrales espinosos en el estudio posiblemente inhibieron el comportamiento dependiente de la densidad de los venados. La información de este estudio postula que es improbable que los niveles de alta densidad de venados (50 deer/km 2 ) y aun los de densidad media (31 deer/km 2 ), los efectos negativos de la dependencia de la densidad asociada pudieran ocurrir sin el efecto asociado de varios años húmedos. En el siglo pasado, este fenómeno solamente ha ocurrido en una ocasión (1970′s). Por lo tanto, la dependencia de la densidad posiblemente sería muy difícil de detectar en la mayoría de los años bajo las condiciones naturales de nutrición de la región. El forrajeo de los venados bajo condiciones de suplementación no resultó en una reducción de las plantas preferidas por el venado en la comunidad vegetal y la suplementación tuvo un efecto protector de las plantas herbáceas preferidas debido a que la vegetación constituyó menos del ≤53% de las dietas de los venados. Sin embargo, la suplementación mejoró la condición individual de los venados y de las poblaciones, claramente demostrando que la nutrición es un factor limitante para las poblaciones de venados bajo condiciones naturales de nutrición en el oeste del Sur de Texas.
    Type of Medium: Online Resource
    ISSN: 0084-0173 , 1938-5455
    URL: Issue
    Language: English
    Publisher: Wiley
    Publication Date: 2019
    detail.hit.zdb_id: 2067304-8
    SSG: 23
    SSG: 12
    SSG: 21
    Library Location Call Number Volume/Issue/Year Availability
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  • 2
    In: Clinical Cancer Research, American Association for Cancer Research (AACR), Vol. 21, No. 9 ( 2015-05-01), p. 2167-2176
    Abstract: Purpose: IL2 inducible T-cell kinase (ITK) promoter CpG sites are hypomethylated in melanomas compared with nevi. The expression of ITK in melanomas, however, has not been established and requires elucidation. Experimental Design: An ITK-specific monoclonal antibody was used to probe sections from deidentified, formalin-fixed paraffin-embedded tumor blocks or cell line arrays and ITK was visualized by IHC. Levels of ITK protein differed among melanoma cell lines and representative lines were transduced with four different lentiviral constructs that each contained an shRNA designed to knockdown ITK mRNA levels. The effects of the selective ITK inhibitor BI 10N on cell lines and mouse models were also determined. Results: ITK protein expression increased with nevus to metastatic melanoma progression. In melanoma cell lines, genetic or pharmacologic inhibition of ITK decreased proliferation and migration and increased the percentage of cells in the G0–G1 phase. Treatment of melanoma-bearing mice with BI 10N reduced growth of ITK-expressing xenografts or established autochthonous (Tyr-Cre/Ptennull/BrafV600E) melanomas. Conclusions: We conclude that ITK, formerly considered an immune cell–specific protein, is aberrantly expressed in melanoma and promotes tumor development and progression. Our finding that ITK is aberrantly expressed in most metastatic melanomas suggests that inhibitors of ITK may be efficacious for melanoma treatment. The efficacy of a small-molecule ITK inhibitor in the Tyr-Cre/Ptennull/BrafV600E mouse melanoma model supports this possibility. Clin Cancer Res; 21(9); 2167–76. ©2015 AACR.
    Type of Medium: Online Resource
    ISSN: 1078-0432 , 1557-3265
    RVK:
    Language: English
    Publisher: American Association for Cancer Research (AACR)
    Publication Date: 2015
    detail.hit.zdb_id: 1225457-5
    detail.hit.zdb_id: 2036787-9
    Library Location Call Number Volume/Issue/Year Availability
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  • 3
    In: Cell Chemical Biology, Elsevier BV, Vol. 23, No. 6 ( 2016-06), p. 678-688
    Type of Medium: Online Resource
    ISSN: 2451-9456
    Language: English
    Publisher: Elsevier BV
    Publication Date: 2016
    detail.hit.zdb_id: 2850144-5
    Library Location Call Number Volume/Issue/Year Availability
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  • 4
    In: Chemistry & Biology, Elsevier BV, Vol. 21, No. 12 ( 2014-12), p. 1648-1659
    Type of Medium: Online Resource
    ISSN: 1074-5521
    Language: English
    Publisher: Elsevier BV
    Publication Date: 2014
    detail.hit.zdb_id: 2019089-X
    SSG: 12
    Library Location Call Number Volume/Issue/Year Availability
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  • 5
    In: JCI Insight, American Society for Clinical Investigation, Vol. 3, No. 22 ( 2018-11-15)
    Type of Medium: Online Resource
    ISSN: 2379-3708
    Language: English
    Publisher: American Society for Clinical Investigation
    Publication Date: 2018
    detail.hit.zdb_id: 2874757-4
    Library Location Call Number Volume/Issue/Year Availability
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  • 6
    In: Cell, Elsevier BV, Vol. 152, No. 1-2 ( 2013-01), p. 340-351
    Type of Medium: Online Resource
    ISSN: 0092-8674
    RVK:
    RVK:
    Language: English
    Publisher: Elsevier BV
    Publication Date: 2013
    detail.hit.zdb_id: 187009-9
    detail.hit.zdb_id: 2001951-8
    SSG: 12
    Library Location Call Number Volume/Issue/Year Availability
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  • 7
    In: Cancer Research, American Association for Cancer Research (AACR), Vol. 78, No. 13_Supplement ( 2018-07-01), p. LB-126-LB-126
    Abstract: Current immune checkpoint inhibitors (eg. PD-L1) shows limited efficacy for varies cancer types, especially the difficult-to-treat triple-negative breast cancer. This study uses liposomal nanoparticles (NPs) to deliver the STING agonist, cGAMP, as an alternative approach to amplify innate immune activation and anti-tumor treatment. We studied the impact of cGAMP-NPs on macrophage reprograming and activation by determining M1/M2 biomarkers on polarized M2(+) cells and cytokines from secreted supernatants. The critical role of STING/IFNAR signaling in cGAMP-NP-mediated response was also examined. The efficacy was further evaluated in an orthotopically-transplanted model (C3(1)Tag model) for basal-like triple-negative breast cancer (TNBC) and a spontaneous genetic engineered mouse (GEM) model of basal-like TNBC (C3(1)Tag GEM). Both of these preclinical models that are resistant to PD-L1 checkpoint blockade and most other therapies, which parallels TNBC in humans. cGAMP-NPs were shown to activate STING and induce both innate and adaptive host immune responses. Also, cGAMP-NPs accumulated within macrophages at the tumor site and reversed a pro-tumorigenic microenvironment. Effective tumor suppression was achieved by intravenous delivery in orthotopic and GEM of TNBC with no responsivity to anti-PD-L1 and in B16F10 melanoma with limited responsivity to anti-PD-L1. The anti-tumor immunity was achieved in a STING-dependent fashion that relies on T cells and macrophages but does not require prior knowledge of the tumor antigen. cGAMP-NPs were shown to induce M2-like macrophages to skew towards a M1-like phenotype, cytokine production, MHC and co-stimulatory molecule expression, enhanced CD4+ and CD8+ T cells infiltration, and tumor apoptosis. Moreover, cGAMP-NPs alone induced durable anti-tumor T cell responses and prevented the formation of secondary tumors. We demonstrated the amplified efficacy of liposome formulation relative to soluble cGAMP as an anti-tumor therapeutic that obviates the need of intratumoral injection. Our data suggested that cGAMP-NPs are a potent treatment regimen to modulate the microenvironment of tumors with limited or no responsivity to anti-PD-L1. Citation Format: Ning Cheng, Rebecca Watkins-Schulz, Robert Junkins, Clément David, Brandon M. Johnson, Stephanie A. Montgomery, Kevin J. Peine, David B. Darr, Hong Yuan, Karen P. McKinnon, Qi Liu, Lei Miao, Leaf Huang, Eric M. Bachelder, Kristy M. Ainslie, Jenny P-y Ting. Nanoparticle-incorporated STING activator as an immunotherapeutic for PD-L1 resistant triple-negative breast cancer [abstract] . In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2018; 2018 Apr 14-18; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2018;78(13 Suppl):Abstract nr LB-126.
    Type of Medium: Online Resource
    ISSN: 0008-5472 , 1538-7445
    RVK:
    RVK:
    Language: English
    Publisher: American Association for Cancer Research (AACR)
    Publication Date: 2018
    detail.hit.zdb_id: 2036785-5
    detail.hit.zdb_id: 1432-1
    detail.hit.zdb_id: 410466-3
    Library Location Call Number Volume/Issue/Year Availability
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  • 8
    Online Resource
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    American Association for Cancer Research (AACR) ; 2017
    In:  Cancer Research Vol. 77, No. 13_Supplement ( 2017-07-01), p. 2219-2219
    In: Cancer Research, American Association for Cancer Research (AACR), Vol. 77, No. 13_Supplement ( 2017-07-01), p. 2219-2219
    Abstract: Tumor growth and survival is dependent upon de novo fatty acid synthesis regulated via preferential upregulation of fatty acid synthase (FASN) in tumor cells. Here a novel FASN inhibitor that has shown antitumor activity in established tumor models (Alwarawrah Y et al., 2016), now shows promise blocking oncogene-induced cell transformation and significantly delaying time to tumor development in a prevention study using a GEMM of triple negative breast cancer. Non-malignant, immortalized MCF10A human breast epithelial cells were infected with lentivirus encoding for the highly oncogenic 110 kDa truncated form of HER2, herein referred to as p110, under a doxycycline inducible promoter. Lentivirus containing a sham insert served as a control. Forty-eight hours after lentiviral infection, p110 was induced by dox and cells treated with FASN (2 and 4 μM) or vehicle alone for 21 days, and then assessed for cell growth and evidence of senescence. The C3TAg GEMM model of triple negative breast cancer was used to study FASN in the prevention setting. The mice (FVB/N background) express C(3)SV40 T-antigen resulting in the inactivation of p53 and Rb. Eighteen mice were randomized to receive FASN treatment (15mg/kg/ 5 days per week) or control (non-treatment [NT]). The mice were randomized and started treatment at 6 weeks of age, and continued until tumors reached an average size of 87.5mm3. All mice were monitored (5 times/week) for weight loss and time to tumor development. Expression of p110 led to the transformation of MCF10A cells, as evidenced by the formation of plaques in cell culture. Treatment with FASN blocked transformation in p110 expressing MCF10A cells and instead induced growth arrest, expression of senescence associated β-gal, and morphologic appearance consistent with cell senescence. Analysis of viable p110 expressing MCF10A cells that were maintained in the continuous presence of FASN for 60 days led to the identification of a potential mechanism of therapeutic resistance. In the C3TAg in vivo prevention study, FASN resulted in a significant prolongation in time to tumor development (Log-rank (Mantel-Cox); p & lt;0.0056). The median days of tumor onset between the NT and treated groups were 111 and 145 with a range of 84-130 and 85-163, respectively. No gross toxicity or weight loss was observed in FASN treated animals. A novel small molecule FASN inhibitor blocked oncogenic cell transformation and induced a state of senescence. Moreover, FASN significantly delayed the onset of mammary tumors in a GEMM model of aggressive triple negative breast cancer. Identification of a mechanism(s) enabling tumor cells to survive long term FASN inhibition will provide rationale combination strategies to induce permanent senescence or apoptosis, and improve the efficacy of FASN inhibitors as preventative agents. Citation Format: Neil L. Spector, Tim Haystead, Sumin Zhao, Yazan Alwarawrah, David Alcorta, William Kim, Jose R. Roques, Michael Trinkler, David B. Darr. Cancer prevention using a novel fatty acid synthase inhibitor [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017; 2017 Apr 1-5; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2017;77(13 Suppl):Abstract nr 2219. doi:10.1158/1538-7445.AM2017-2219
    Type of Medium: Online Resource
    ISSN: 0008-5472 , 1538-7445
    RVK:
    RVK:
    Language: English
    Publisher: American Association for Cancer Research (AACR)
    Publication Date: 2017
    detail.hit.zdb_id: 2036785-5
    detail.hit.zdb_id: 1432-1
    detail.hit.zdb_id: 410466-3
    Library Location Call Number Volume/Issue/Year Availability
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  • 9
    Online Resource
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    American Chemical Society (ACS) ; 2008
    In:  The Journal of Physical Chemistry A Vol. 112, No. 51 ( 2008-12-25), p. 13393-13401
    In: The Journal of Physical Chemistry A, American Chemical Society (ACS), Vol. 112, No. 51 ( 2008-12-25), p. 13393-13401
    Type of Medium: Online Resource
    ISSN: 1089-5639 , 1520-5215
    RVK:
    Language: English
    Publisher: American Chemical Society (ACS)
    Publication Date: 2008
    detail.hit.zdb_id: 2006031-2
    detail.hit.zdb_id: 1357795-5
    Library Location Call Number Volume/Issue/Year Availability
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  • 10
    In: Molecular Cancer Therapeutics, American Association for Cancer Research (AACR), Vol. 16, No. 10_Supplement ( 2017-10-01), p. A03-A03
    Abstract: Introduction: Nearly half of metastatic triple negative breast cancer (TNBC) patients develop brain metastases (BMs) and face a poor prognosis. There are no FDA-approved systemic therapies to treat TNBC BM, due in part to the blood-brain barrier. TNBC and breast cancer BMs exhibit both activation of the PI3K and MEK pathways, but attempts to target them in preclinical models have shown limited efficacy due to innate and acquired resistance to kinase inhibition in TNBC. In this study, we identify several clinically relevant rational combination therapies based on synthetic lethality and evaluate the efficacy of combined brain-penetrant, clinically-available kinase inhibitors in intracranial TNBC models. Methods: An siRNA screen against 720 kinase genes was used to identify synthetic enhancers of lethality with pan-PI3K inhibitor (BKM120) or MEK1/2 inhibitor (AZD6244) treatment in vitro using TNBC models capable of growing in mouse brain (SUM149, MDA-MB-231Br). The efficacy of these and other brain-penetrant drugs of interest based on the screen were assessed for efficacy in vitro, alone (IC50s) and combined (synergy). Some combinations were evaluated in vivo in mice bearing intracranial TNBC tumors for their effects on survival and tumor burden. Tumor burden was monitored via bioluminescence. IC tumors from treated mice were extracted, fresh frozen, and analyzed for the activation state of the kinome using multiplexed kinase inhibitor bead (MIB) enriched mass spectrometry (MS). Results: The screen identified the following combinations as synthetic lethal pairs: PI3K+MEK, MEK+PDGFR, PI3K+AURKA, MEK+BRAF. Pharmacological synergy of combined treatments was confirmed in vitro between PI3K(/mTOR)+MEK, MEK+PDGFR, and PI3K+AURKA, in TNBC cells (SUM149, 231Br) using brain-penetrant drugs in clinical development (mTOR inhibitor Everolimus, dual PI3K/mTOR inhibitor GNE317, PDGFR inhibitor Pazopanib, AURKA inhibitor MLN8237, BRAF inhibitor Dabrafenib). For some combinations, particularly PI3K+AURKA inhibition, sequencing of the drugs significantly altered the combined effects and synergy. Combinations which were synthetically lethal and synergistic at physiologically relevant doses in vitro demonstrated enhanced efficacy in vivo, including PI3K+MEK, MEK+PDGFR, and PI3K+AURKA. In contrast, other combinations (i.e. PI3K+mTOR) did not significantly improve survival or tumor burden in vivo. Despite improved survival with some combination treatments, mice eventually succumbed to tumor burden as tumors eventually grew. Kinome analysis of IC tumors treated with PI3K (BKM120) and/or MEK1/2 (AZD6244) inhibitors for 2 weeks identified several potential resistance markers, including INSR, IGF1R, and FGFR2, which may be targetable clinically. Conclusions: Synthetic lethality screens identified multiple rational combination therapies based on PI3K and/or MEK inhibition in TNBC cells, particularly PI3K+MEK, MEK+PDGFR, and PI3K+AURKA. Combined use of brain-penetrant, clinically available inhibitors against these targets showed promising efficacy in intracranial TNBC mouse models. Rational combinations of brain-penetrant kinase inhibitors are promising strategies for a patient population with few options. In vivo studies assessing the efficacy of other identified combinations, as well as more extensive characterization of potential resistance mechanisms, in intracranial TNBC mouse models are warranted to provide the translational foundation for future clinical studies. Citation Format: Amanda E.D. Van Swearingen, Maria J. Sambade, Marni B. Siegel, Shivani Sud, Samantha M. Bevill, Brian T. Golitz, Ryan E. Bash, Charlene M. Santos, David B. Darr, Joel S. Parker, C. Ryan Miller, Gary L. Johnson, Carey K. Anders. Several rational combination kinase inhibitor treatments identified by synthetic lethality screens are efficacious in intracranial triple negative breast cancer models [abstract]. In: Proceedings of the AACR Precision Medicine Series: Opportunities and Challenges of Exploiting Synthetic Lethality in Cancer; Jan 4-7, 2017; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2017;16(10 Suppl):Abstract nr A03.
    Type of Medium: Online Resource
    ISSN: 1535-7163 , 1538-8514
    Language: English
    Publisher: American Association for Cancer Research (AACR)
    Publication Date: 2017
    detail.hit.zdb_id: 2062135-8
    SSG: 12
    Library Location Call Number Volume/Issue/Year Availability
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