Format:
68 Bl.
,
graph. Darst.
Content:
P53; MDMX; MDM2; alternatives Spleißen; Weichteilsarkome; Ovarialkarzinome; Prognose; Polymorphismus; Tiermodell; Tumor
Content:
P53; MDMX; MDM2; alternative splicing; soft tissue sarcomas; ovarian carcinomas; prognosis; polymorphism; animal model; tumors
Content:
Den Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit bildete die Aufklärung der Mechanismen, die zur Fehlregulation des p53-MDM2-MDMX-Pathways in zwei völlig unterschiedlichen Tumorarten, den Weichteilsarkomen und den Ovarialkarzinomen, führen, wie z.B. Mutationen und Polymorphismen, die Expression von Spleißvarianten und die Frage, ob diese Veränderungen mit dem Krankheitsverlauf korrelieren. Bei der Analyse von MDMX-Spleißformen zeigte sich, dass das Verhältnis „full-length“ MDMX/MDMX-S einen unabhängigen Prognosefaktor für Weichteilsarkome darstellt. Patienten, deren Tumor eine Überexpression der MDMX-S-Spleißvariante aufwiesen, verstarben durchschnittlich 13 Monate nach Diagnosestellung, während Patienten, bei denen das Verhältnis zu Gunsten der FL-MDMX-mRNA verschoben war, 53 Monate überlebten. Bei der Sequenzanalyse des p53-sensitiven MDM2-P2-Promotors konnte ein Einzelnukleotidpolymorphismus (T〉G; SNP309) identifiziert werden. Das G-Allel war in Weichteilsarkompatienten mit einem 12 Jahre früheren Tumorauftreten assoziiert. Weitere Untersuchungen zeigten, dass das G-Allel die Tumorentwicklung vor allem in pre-menopausalen Frauen beschleunigen konnte. Bei den Ovarialkarzinomen konnte die Assoziation des G-Allels mit einem früheren Alter der Tumorentstehung nur bei einer Überexpression des Östrogen-Rezeptors beobachtet werden. Diese Daten stützen die Hypothese, dass Geschlechtshormone (hier: Östrogen), die Entwicklung von Tumoren bei Individuen mit einem G/G-Genotyp beschleunigen können. Bei einem SNP im 3‘-UTR des MDMX-Gens zeigte sich ebenfalls eine Abhängigkeit von Östrogen-Rezeptor. Bei den von uns untersuchten Ovarialkarzinomen konnten wir ebenfalls zahlreiche Veränderungen des p53-MDM2-MDMX-Pathways detektieren, die einen Einfluss auf das rezidiv-freie und Gesamtüberleben der Patientinnen haben.
Content:
The p53-MDM2-MDMX-pathway is attenuated in most tumor types, either by inactivation of p53 itself, f.e. by mutations and/or altered expression, or by increased expression of protein that negatively regulate the activity of p53, such as MDM2 and MDMX. Two tumor types (soft tissue sarcomas and ovarian carcinomas) were screened for alterations in p53 (gene mutations, protein expression), MDM2 and MDMX (gene amplification, mRNA expression, single nucleotide polymorphisms, etc.) and whether these are correlated with course of disease. With respect to the expression of MDMX splice variants it has been shown that the ratio of the full-length MDMX mRNA to the MDMX-S splice form is an independent prognostic factor for soft tissue sarcomas. Patients whose tumor overxpress the MDMX-S splice form die on average after 13 months after diagnosis whereas those patients with overexpression of the full-length transcript survive 53 months. Within the p53-sensitive P2-promoter in intron 1 of the MDM2 gene, a single nucleotide polymorphisms (T〉G; SNP309) was discovered. The G-allele of SNP309 was associated with an earlier age of onset in soft tissue sarcomas. Furthermore, it could be shown that the G-allele accelerates tumor formation especially in pre-menopausal women. In ovarian carcinomas, the G-allele also correlated with an earlier age of tumor formation, but this was dependent on the expression status of the estrogen-receptor in the tumor samples. The data support the hypothesis that estrogen contributes to the tumor formation in individuals with the G/G-genotype of SNP309. In the MDMX-gene, a SNP was discovered in the 3’-untranslated region. Here, the mutant A-allele was associated with increased MDMX protein levels which, in turn, resulted in an attenuated p53-activity and poor outcome in patients with lack of expression of the estrogen receptor. In summary, our results show that both soft tissue sarcomas and ovarian carcinomas are characterized by numerous alteration that lead to the inactivation of the p53-tumorsuppressor pathway and subsequently to an accelerated tumor formation and/or tumor progression.
Note:
Tag der Verteidigung: 16.11.2010
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Halle, Univ., Medizinische Fakultät, Habil.-Schr., 2010
Additional Edition:
Erscheint auch als Online-Ausgabe Bartel, Frank, 1972 - Genetische Veränderungen im p53-Tumorsuppressorpathway und deren prognostische Relevanz in Weichteilsarkomen und Ovarialkarzinomen 2010
Language:
German
Keywords:
Hochschulschrift
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