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Modulating and monitoring the microenvironment in cancer and renal fibrosis = Modulation und Monitoring der Mikroumgebung in Krebs und Nierenfibrose
2020
Dissertation, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 2020
Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University
Genehmigende Fakultät
Fak10
Hauptberichter/Gutachter
;
Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2020-02-03
Online
DOI: 10.18154/RWTH-2020-01757
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/782253/files/782253.pdf
Einrichtungen
Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Nanomedizin (frei) ; molecular imaging (frei)
Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610
Kurzfassung
Die Dysregulation der Mikroumgebungshomöostase, insbesondere der extrazellulären Matrix (ECM), ist ein häufiger Antriebsfaktor bei Krankheiten, einschließlich Nierenfibrose und Krebs. Eine pathologische Mikroumgebung bildet, zusammen mit einem abnormalen Gefäßnetzwerken und unfunktionalen lymphatischen System, die Prämisse für den Effekt der erhöhten Permeabilität und Retention (EPR), welcher der zugrunde liegende Mechanismus für passives Tumor Targeting von Nanowirkstoffen ist. Der EPR Effekt ist jedoch ein sehr variables Phänomen. Daher werden in der vorliegenden Dissertation verschiedene pharmakologische und physikalische Strategien zur Modulation des EPR vermittelten Wirkstofftransports untersucht, u.a. Gefäßnormalisierung und Sonopermeation (Kombination aus Ultraschall (US) und Mikrobläschen (MB)). Erhöhte Expression des Histidin reichen Glykoproteins (HRG) polarisiert tumorassoziierte Makrophagen in Richtung des tumorhemmenden M1 ähnlichen Phänotypen, was eine Gefäßnormalisierung und Verstärkung des EPR Effektes herbeiführt. Hart- und weichschalige MB wurden in dieser Doktorarbeit zur Untersuchung der Auswirkungen von Sonopermeation, in Bezug auf EPR vermittelter Liposomenakkumulation und -penetration, im A431 Karzinom und BxPC 3 Pankreastumor eingesetzt. Unsere Forschung zeigt, dass Gefäßnormalisierung und Sonopermeation sowohl die Anreicherung als auch die Verteilung von nanomedizinischen Wirkstoffträgersystemen in Tumoren verbessern. Übermäßige Ablagerung von ECM beeinträchtigt die Nierenfunktion und trägt zu Inzidenz von chronischer Niereninsuffizienz (CKD) bei. Alternativ zu Nadelbiopsien wurden in dieser Arbeit kollagen- und elastinbasierte Bildgebungsverfahren zur nichtinvasiven Diagnose und Einstufung von Nierenfibrose erforscht. Das kollagen-bindende Protein CNA35 sammelte sich stärker in fibrotischen Nieren an und erkannte spezifisch die Kollagentypen I und III auf murinen und menschlichen Schnitten. Für Elastin wurde im fibrotischen Nierengewebe von Mäusen, Ratten und Patienten eine de novo Überexpression festgestellt. Das Elastin-spezifische Kontrastmittel ESMA erfasste Fibrose in menschlichen Proben. Progression sowie Therapieansprechen wurden mittels ESMA-MRT visualisiert und quantifiziert. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass die Modulation der Mikroumgebung das EPR vermittelte Tumor Targeting verbessert sowie dass das ECM Monitoring spezifische und wiederholte Beurteilung von Nierenfibrose ermöglicht. Nanowirkstoffe und molekulare Bildgebung besitzen Potential die Diagnose und Behandlung von Krebs und CKD maßgeblich zu verändern.The dysregulation of microenvironmental homeostasis, particularly of the extracellular matrix (ECM), is a common driving force in various diseases, including renal fibrosis and cancer. A pathological microenvironment, together with an abnormal vascular network and dysfunctional lymphatic system, form the basis for the enhanced permeability and retention (EPR) effect, which is the underlying mechanism for passive tumor targeting with nanomedicine formulations. The EPR effect, however, is a highly variable phenomenon, in animal models and in patients. In this thesis, pharmacological and physical strategies to modulate EPR based nanomedicine delivery to tumors are assessed, including vascular normalization and sonopermeation (i.e. the combination of ultrasound (US) and microbubbles (MB)). Elevated expression of the histidine rich glycoprotein (HRG) polarizes tumor associated macrophages toward an anti tumor M1 like phenotype, thereby inducing vascular normalization and enhancing the EPR effect. Hard- and soft shelled MB formulations are used in this thesis to study the impact of sonopermeation on the EPR mediated accumulation and penetration of liposomes into highly cellular A431 and highly stromal BxPC 3 carcinoma xenografts. Our work demonstrates that both vascular normalization and sonopermeation improve the tumor accumulation, tumor penetration and the intra tumoral distribution of nanomedicine based drug delivery systems. Excessive ECM deposition in the kidney impairs renal function, contributing to incidence and severity of chronic kidney disease (CKD). As an alternative to needle based biopsies, collagen and elastin specific molecular imaging were explored in this thesis for non invasively diagnosing and staging renal fibrosis. The collagen binding protein CNA35 accumulated significantly stronger in fibrotic kidneys, and specifically detected collagen types I and III on murine and human sections. Elastin was found to be de novo overexpressed in fibrotic renal tissues of mice, rats and patients. The elastin specific molecular imaging agent ESMA captured fibrotic areas in human kidney samples. Fibrosis progression and anti fibrotic therapy responses were visualized and quantified by means of ESMA MRI. Taken together, these findings indicate that the modulation of the microenvironment improves EPR mediated tumor targeting and demonstrate that ECM monitoring enables specific and repetitive assessment of renal fibrosis. Nanomedicines and molecular imaging hold the potential to substantially transform the diagnosis and treatment of cancer and CKD.
OpenAccess: 
PDF
(additional files)
Dokumenttyp
Dissertation / PhD Thesis
Format
online
Sprache
English
Externe Identnummern
HBZ: HT020362918
Interne Identnummern
RWTH-2020-01757
Datensatz-ID: 782253
Beteiligte Länder
Germany
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