Sensitization by Histone Deacetylase Inhibitors of Receptor-Mediated Hepatic Apoptosis

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Datum
2006
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Weiller, Markus
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Sensitivierung von Hepatozyten durch Histondeacetylase-Inhibitoren gegenüber einer Todesrezeptor-induzierten Apoptose
Forschungsvorhaben
Organisationseinheiten
Zeitschriftenheft
Publikationstyp
Dissertation
Publikationsstatus
Published
Erschienen in
Zusammenfassung

Die Zytokine TNFalpha, CD95 Ligand und TRAIL spielen in der Regulation des programmierten Zelltodes und der Homöostase von Geweben eine fundamentale Rolle. Zahlreiche pro- und antiapoptotische Proteine kontrollieren ein Fließgleichgewicht zwischen Auf- und Abbau von Geweben.
Histondeacetylase-Iinhibitoren (HDIs) sind eine Gruppe chemisch heterogener Substanzen, deren Anwendung zu einer umfassenden Hyperacetylierung von Histonproteinen führt. Die daraus resultierende Veränderung des Expressionsmusters führt zu einer zellulären Proliferationshemmung und Wachstumsinhibition von Geweben. Diese Eigenschaften verleihen den HDIs ein chemotherapeutisches Potenzial zur Behandlung von Neoplasien.
Im Rahmen dieser Studie wurde der Einfluss der HDIs CBHA, Apicidin, M344 und Valproinsäure auf die Todesrezeptor-induzierte Apoptose untersucht. Folgende Ergebnisse wurden erzielt:
- Die HDIs sensitivierten sowohl die humane Tumorzelllinie HepG2 als auch isolierte primäre, humane und murine Leberzellen gegenüber einer CD95L und TRAIL, jedoch nicht gegenüber einer TNFalpha induzierten Apoptose.
- Die Expression des Proteins cFLIP, das eine vollständige Assemblierung des DISCs (death-inducing signalling complex of apoptosis) hemmt, war in den sensitivierten Zellen deutlich herunterreguliert. Außerdem war die Expression des antiapoptotischen Proteins XIAP vermindert, während das proapoptotische Adapterprotein FADD verstärkt exprimiert wurde. Daraus wird ein plausibler Mechanismus vorgeschlagen.
- Die HDIs modulierten in erster Linie die extrinsische Signalkaskade des Todesrezeptors.
- Das Sensitivierungspotenzials der verschiedenen HDIs folgt in den untersuchten Zelltypen der Reihenfolge: Apicidin > M344 >= CBHA >> VPA
- Valproinsäure sensitivierte humane Leberzellen im gleichen Konzentrationsbereich wie HepG2 Zellen gegenüber CD95.
Die sequenziell angelegte Studienplanung baut auf Experimenten auf mit transformierten Leberzellen, primären Mausleberzellen, der intakten Mausleber und primären humanen Hepatozyten. Die Ergebnisse erweitern die biochemische und pharmakologische Basis zur Entwicklung dieser Chemotherapeutika. Es werden Limitationen der klinischen Anwendung diskutiert, die auftreten können unter pathophysiologischen Bedingungen, bei denen die Mediatoren CD95L und TRAIL eine Rolle spielen.

Zusammenfassung in einer weiteren Sprache

The apoptosis receptors agonists TNFalpha, CD95 Ligand and TRAIL are not only important regulators of programmed cell death, but also of tissue homeostasis. Numerous pro- and antiapoptotic proteins control the balance between tissue proliferation and removal.
Histone deacetylase inhibitors (HDIs) are a chemically heterogeneous group of compounds which lead globally to hyperacetylation of histones. The resulting alterations of gene expression patterns inhibit cell proliferation and tissue growth. This property makes HDIs a new class of chemotherapeutics with potential against neoplasia.
The influence of the HDIs apicidin, CBHA, M344 and VPA on the extent of death receptor-dependent apoptosis was investigated with the following results:
- In the human liver cancer cell line HepG2 and in primary mouse liver cell cultures, treatment with these various HDIs selectively caused a sensitization towards CD95L- and TRAIL-triggered apoptosis, but not towards the one initiated by TNFalpha.
- After exposure of HepG2 cells to the various HDIs, a strong downregulation of the distal receptor protein cFLIP, which inhibits the assembly of the death-inducing signaling complex of apoptosis (DISC), was found. In addition, the expression of the anti-apoptotic protein XIAP was decreased, while pro-apoptotic adapter protein FADD was increased. From these findings, a plausible mechanism for the pharmacodynamic, i.e. apoptosis-sensitizing action of HDIs is proposed.
- HDIs preferentially modulated the extrinsic death receptor signaling pathway in HepG2 cells.
- The relative rank order of the sensitizing potency of the various HDIs examined was similar in all cell types: Apicidin > M344 >= CBHA >> VPA
- As a representative example, VPA was examined in primary human hepatocytes. In fact, a similar sensitization towards CD95 was found as in HepG2 cells.
The design of this study comprised malignantly transformed liver cells, primary mouse hepatocytes, whole mouse liver, and human primary liver cell cultures. Its results extend the biochemical and pharmacological basis for the development of this class of chemotherapeutics. It provides new evidence for the limitations in clinical use under pathophysiological conditions where the CD95 or TRAIL system is preactivated.

Fachgebiet (DDC)
570 Biowissenschaften, Biologie
Schlagwörter
TRAIL, Histon-Deacetylase-Inhibitor, apoptosis, CD95, TRAIL, liver, Histone-Deacetylase-Inhibitor
Konferenz
Rezension
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Zitieren
ISO 690WEILLER, Markus, 2006. Sensitization by Histone Deacetylase Inhibitors of Receptor-Mediated Hepatic Apoptosis [Dissertation]. Konstanz: University of Konstanz
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April 18, 2006
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