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Einleitung: Es wurde bereits gezeigt, dass es bei der Behandlung von Tumoren mit dem Apoptose induzierenden Molekül TNFα-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) gehäuft zu Therapieresistenzen kommen kann.

Methoden: Um diese Resistenzen zu umgehen untersuchten wir den kombinierten Einsatz von TRAIL mit dem second mitochondrial activator of caspases (SMAC) Mimetic LCL161 bei Chemotherapie-sensiblen Urothelkarzinomzelllinien und den aus diesen Zelllinien generierten Chemotherapie-resistenten Sublinien. Es wurden MTT Assays zur Evaluation der posttherapeutischen Viabilität der Tumorzellen durchgeführt. Des Weiteren wurde die Expression von TRAIL Rezeptoren sowie die Expression von Apoptose-inhibierenden Molekülen gemessen. Hierbei wurden die unterschiedliche Expression zwischen Chemotherapie-sensiblen Zelllinien und ihren korrespondierenden Gemcitabine- bzw. Cisplatin-resistenten Sublinien verglichen. Des Weiteren wurden die Unterschiede der Proteinexpression vor Therapie, nach TRAIL Therapie bzw. nach Kombinationstherapie untersucht. Zur genauen Evaluation, welches die jeweils relevanten Moleküle im Rahmen der nachgewiesenen Resistenzen darstellen, wurden mittels siRNA gezielte Depletionsversuche durchgeführt.

Ergebnisse: Es konnte gezeigt werden, dass Gemcitabine- und Cisplatin-resistente Urothelkarzinomzelllinien gehäuft eine Kreuzresistenz zu TRAIL Therapie entwickelt haben. Mehrere der Inhibitor of Apoptosis (IAPs) Proteine wie z.B. cIAP1, cIAP2 und XIAP waren überexprimiert. Eine Resensibilisierung zu TRAIL konnte durch eine zusätzliche Gabe von LCL161 erreicht werden. Ebenso konnte eine Resensibilisierung durch gezielten Knock-out von CIAP1, CIAP2 und XIAP erreicht werden.

Schlussfolgerung: Eine pro-apoptotische Behandlung mittels TRAIL scheint in der Kombination mit dem SMAC Mimetic LCL161 sowohl bei chemonaiven als auch bei Chemotherapie-resistenten vortherapierten Urothelkarzinomzelllinien möglich zu sein. Dieser neue Therapieansatz sollte im Rahmen weiteren Studien weiter evaluiert werden.