In:
Angewandte Chemie, Wiley, Vol. 129, No. 19 ( 2017-05-02), p. 5448-5453
Kurzfassung:
Vor kurzem wurde mit Skepinone‐L ein p38α‐MAP‐Kinase‐Inhibitor mit hoher Potenz und ausgezeichneter Selektivität in vitro und in vivo beschrieben. Der Bindemodus dieser Substanzklasse entspricht allerdings dem eines ATP‐kompetitiven Typ‐I‐Inhibitors mit kurzer Verweildauer am Enzym. Nun wurde Skepinone‐L zu den ersten Typ‐I ‐Inhibitoren der p38α‐MAP‐Kinase weiterentwickelt. Typ‐I ‐Inhibitoren stören den Aufbau der R‐Spine, induzieren einen Glycin‐Flip und besetzen beide hydrophobe Bindetaschen, die hydrophobe Region I und II. Dieses Konzept führte zu Inhibitoren mit verlängerter Verweildauer am Enzym, die sowohl die aktive als auch die inaktive Kinase binden. Des Weiteren kennzeichnet sie eine herausragende Selektivität gegenüber anderen Kinasen sowie eine ausgezeichnete Wirkung am isolierten Enzym. Darüber hinaus reicht ihre Hemmwirkung in einem humanen Vollblut‐Assay bis tief in den nanomolaren Bereich. Dieser neue Bindemodus konnte röntgenkristallographisch belegt werden.
Materialart:
Online-Ressource
ISSN:
0044-8249
,
1521-3757
DOI:
10.1002/ange.v129.19
DOI:
10.1002/ange.201701185
Sprache:
Englisch
Verlag:
Wiley
Publikationsdatum:
2017
ZDB Id:
505868-5
ZDB Id:
506609-8
ZDB Id:
514305-6
ZDB Id:
505872-7
ZDB Id:
1479266-7
ZDB Id:
505867-3
ZDB Id:
506259-7